Takeda宣布美国FDA批准ICLUSIG ®(帕纳替尼)的补充性新药申请(sNDA)，用于治疗新近诊断为Ph+ ALL的成年患者

− ICLUSIG成为美国首款、也是唯一一款获批与化疗联用治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的一线靶向治疗药物

− FDA首次基于微小残留病灶(MRD)阴性完全缓解(CR)新的主要终点而批准的Ph+ ALL药物

− 基于PhALLCON 3期试验数据而加速批准，ICLUSIG在MRD阴性完全缓解率和可比安全性方面相比伊马替尼更具优势

• Takeda ( 东京股票交易所代码：4502；纽约股票交易所代码：TAK）今天宣布美国食品药物管理局(FDA)已批准ICLUSIG®（普纳替尼）的补充性新药申请(sNDA)，用于联合化疗来治疗新近诊断为患有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的成年患者。该适应症基于诱导期结束时微小残留病灶(MRD)阴性完全缓解(CR)，并通过加速审批而获批。该适应症的后续批准可能取决于验证性试验中对临床获益的验证与描述。该加速批准申请获得了优先审查，并依照实时肿瘤学审查(RTOR)计划进行评估。该计划是FDA的一项倡议，旨在通过允许在提交完整申请前审查申请的单个部分，以此加快癌症药物交付。

Takeda肿瘤学首席医疗官Awny Farajallah医学博士表示:“ICLUSIG此次标签扩展是一个难以置信、激动人心的里程碑，这便于美国新诊断为Ph+ ALL的成年患者享受到已获批的靶向治疗手段。我们很高兴，FDA已认识到ICLUSIG的潜力，可填补这些患者在护理方面的巨大空白，并期待看到它为患有这种罕见严重肿瘤的患者带来福音。”

本次批准得到了PhALLCON研究数据的支持，PhALLCON是首个针对新诊断的Ph+ ALL成人患者的全球3期注册正面临床试验。在这项研究中，患者接受了ICLUSIG或伊马替尼并结合低强度化疗，在诱导结束时达到了MRD阴性CR的主要终点。MRD阴性CR是一个与FDA一致定义的复合终点，反映了深层分子和临床反应，是Ph+ ALL患者长期预后的重要预后指标。与伊马替尼相比，ICLUSIG显示出优越性，接受ICLUSIG的患者在诱导结束时(第3周期)MRD阴性CR率提高了两倍以上。在试验中，ICLUSIG的安全性与伊马替尼相当，且并为发现新的安全性信号。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Elias Jabbour医学博士是PhALLCON试验的首席研究员，他表示：“Ph+ALL是一种极具侵袭性的癌症，患有这种疾病的患者预后很差。长期以来，人们一直需要一种有效的TKI来抑制突变的发展，并在一线引发深层次的反应。Ponatinib可能有助于解决这些因素并影响长期结果。”

ICLUSIG是一种激酶抑制剂，在美国适用于新诊断患有Ph+ ALL的成人患者联合化疗。该适应症是基于诱导结束时MRD阴性CR的加速批准。该适应症的继续批准可能取决于在验证性试验中对临床益处的验证。此外，它被批准用于未使用其他激酶抑制剂的Ph+ ALL患者的单药治疗、T315I阳性Ph+ ALL患者、对至少两种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性(CP) CML患者、未使用其他激酶抑制剂的加速期(AP)或母细胞期(BP) CML或T315I阳性CML(慢性、加速期或母细胞期)患者。ICLUSIG不适合也不推荐用于新诊断的CP-CML患者的治疗。

关于PhALLCON试验
PhALLCON研究是一项3期随机国际性开放标签的多中心试验，评估ICLUSIG与伊马替尼联用降低强度化疗，作为新诊断为Ph+ ALL的成年患者的一线治疗的有效性和安全性。

总计245例患者按2:1随机分组，接受ICLUSIG或伊马替尼并辅以低强度化疗。ICLUSIG组和伊马替尼组患者的中位年龄分别为54岁和52岁。164例患者接受ICLUSIG治疗，起始剂量为30mg/天，81例患者接受伊马替尼治疗，起始剂量为600mg/天。所有患者在诱导、巩固和维持阶段均接受ICLUSIG或伊马替尼低强度化疗。联合治疗后，患者继续接受单药ICLUSIG或伊马替尼，直到CR复发、进展性疾病(PD)、造血干细胞移植(HSCT)、开始替代治疗或不可接受的毒性。该研究的主要终点是诱导结束时(3个治疗周期)MRD阴性CR率。试验的关键次要终点无事件生存期尚不成熟。

关于费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)
Ph+ ALL是一种罕见的急性淋巴细胞白血病，影响了美国大约25%的成年急性淋巴细胞白血病患者，其特征是存在一种被称为费城染色体的异常基因。在费城染色体阳性(Ph+)的患者中，当9号染色体和22号染色体相互交换时，就会形成一条异常染色体。这形成了较长的9号染色体和较短的22号染色体，导致BCR::ABL1的发展，并与Ph+ ALL有关。

关于 ICLUSIG ®(帕纳替尼)片剂
ICLUSIG 是一种靶向BCR::ABL1的激酶抑制剂，BCR::ABL1是一种在CML和Ph+ ALL中表达的异常酪氨酸激酶。ICLUSIG是一种使用基于计算和结构的药物设计平台开发的靶向癌症药物，专门用于抑制BCR::ABL1的活性及其突变。ICLUSIG抑制原生BCR::ABL1，以及所有BCR::ABL1治疗耐药突变，包括最耐药的T315I突变。这种突变与对所有其他批准的TKIs的耐药性有关。ICLUSIG于2016年11月获得FDA的全面批准。ICLUSIG是一种激酶抑制剂，在美国适用于新诊断的Ph+ ALL成人患者联合化疗。该适应症是基于诱导结束时MRD阴性CR而获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于在验证性试验中对临床益处的验证。此外，它被批准用于未使用其他激酶抑制剂的Ph+ ALL患者的单药治疗、T315I阳性Ph+ ALL患者、对至少两种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性(CP) CML患者、未使用其他激酶抑制剂的加速期(AP)或母细胞期(BP) CML或T315I阳性CML(慢性、加速期或母细胞期)患者。ICLUSIG不适合也不推荐用于新诊断的CP-CML患者的治疗。

重要安全信息

警告和注意事项
动脉闭塞事件 (AOEs): 在PhALLCON, OPTIC和PACE阶段接受ICLUSIG的患者中发生过AOEs，包括死亡。这些包括心脑血管和外周血管事件。在PhALLCON阶段, 163名患者中有6%经历了AOE;3.7%有三级或四级经历。OPTIC阶段AOEs的发生率(45 mg-> 15 mg)，占94例患者的14%;6%经历过3级或4级。在PACE阶段，449例患者中AOEs的发生率为26%;14%经历过3级或4级。PhALLCON组0.6%的患者发生致命性急性发作，OPTIC组2.1%，PACE组2%。一些PACE患者出现复发性或多部位血管闭塞。有或没有心血管危险因素的患者，包括年龄在50岁或以下的患者，都经历过这些事件。 .PACE阶段观察到的这些事件最常见的危险因素是高血压史、高胆固醇血症和非缺血性心脏病。在PhALLCON, OPTIC和PACE阶段，AOEs随着年龄的增长而增加。

在PhALLCON阶段，未控制的高血压、高甘油三酯血症或糖尿病患者被排除在外。也排除了首次使用ICLUSIG前6个月内具有临床意义的、未控制的或活动性心血管疾病的患者，包括任何心肌梗死、周围血管梗死、血管重建术、静脉血栓栓塞、临床意义的房/室性心动过速、不稳定型心绞痛或充血性心力衰竭史。

在OPTIC阶段，排除了高血压或糖尿病不受控制的患者以及有临床意义的、不受控制的或活跃的心血管疾病的患者。

在PACE阶段，不受控制的高甘油三酯血症患者和首次给药前3个月内有临床显著或活动性心血管疾病的患者被排除在外。

考虑ICLUSIG的收益是否有望超过其风险。监测AOEs的证据。中断，然后在相同或减少剂量下恢复，或根据复发/严重程度停止使用ICLUSIG。考虑收益与风险，来指导是否决定重新启用ICLUSIG。

静脉血栓栓塞事件 (VTEs):在接受ICLUSIG的患者中发生过严重或严重的静脉血栓栓塞事件。在PhALLCON阶段，163名患者中有12%发生静脉血栓栓塞，其中3.1%的患者严重或严重(3级或4级)。94例OPTIC患者中有1例发生VTE(1级视网膜静脉阻塞)。在PACE中，449例患者中有6%发生静脉血栓栓塞，其中5.8%的患者发生严重或重度(3级或4级)静脉血栓栓塞。在PhALLCON和PACE阶段，VTE包括深静脉血栓形成、栓塞、肺栓塞、浅静脉血栓形成、血栓形成、颈静脉血栓形成、浅血栓性静脉炎、视网膜静脉闭塞、视网膜静脉血栓形成伴视力丧失。Ph+ ALL患者(32例中占9%)和BP-CML患者(62例中占10%)在PACE阶段VTE的发生率更高。监测静脉血栓栓塞的迹象。中断，然后在相同或减少剂量下恢复，或根据复发/严重程度停止使用ICLUSIG。

心力衰竭：在接受ICLUSIG的患者中发生过致命、严重或严重的心力衰竭事件。在PhALLCON阶段，163名患者中有6%发生心力衰竭;1.2%发生严重或重度(3级或4级)心力衰竭。94例OPTIC患者中有13%发生心力衰竭;1.1%经历严重或重度(3级或4级)。在PACE阶段，449例患者中有9%发生心力衰竭;7%经历严重或严重(3级或以上)。在PhALLCON阶段，最常见的心力衰竭事件(1例)是脑利钠肽(BNP)升高(2.5%)。在OPTIC阶段，最常见的心力衰竭事件(每个患者1例)是左心室肥厚(3.2%)和BNP升高(3.2%)。在PACE阶段，最常见的心力衰竭事件(≥2%)是充血性心力衰竭(3.1%)、射血分数降低(2.9%)和心力衰竭(2%)。监测患者与心力衰竭一致的体征或症状，并根据临床指示对心力衰竭进行管理。如果出现新的或恶化的心力衰竭，中断治疗，然后减少剂量恢复或停止使用ICLUSIG。

肝毒性:ICLUSIG可引起肝毒性，包括肝衰竭和死亡。3例患者发生暴发性肝功能衰竭导致死亡，其中1例患者在开始ICLUSIG后1周内发生肝功能衰竭。这些死亡病例发生在单药治疗的BP-CML或Ph+ ALL患者中。PhALLCON组163例患者中有66%发生肝毒性，OPTIC组94例患者中有28%发生肝毒性，PACE组449例患者中有32%发生肝毒性。3级或4级肝毒性发生在PhALLCON(163例患者中30%)、OPTIC(94例患者中6%)和PACE(449例患者中13%)。最常见的肝毒性事件是ALT、AST、GGT、胆红素和碱性磷酸酶的升高。监测肝功能测试在基线，然后至少每月或临床指征。中断治疗，然后根据复发/严重程度减少剂量或停止使用ICLUSIG。

高血压:在接受ICLUSIG治疗的患者中发生过严重或重度高血压，包括高血压危象。对于伴有意识不清、头痛、胸痛或呼吸短促的高血压患者，可能需要紧急的临床干预。在基线和临床指征时监测血压，并按临床指征管理高血压。如果高血压没有得到医学控制，中断、减少剂量或停止ICLUSIG。对于明显恶化、不稳定或治疗难治性高血压，应中断ICLUSIG并考虑评估肾动脉狭窄。

胰腺炎：接受ICLUSIG治疗的患者发生过严重或重度胰腺炎。脂肪酶和淀粉酶也出现了升高。在大多数导致剂量调整或停止治疗的病例中，胰腺炎在2-3周内消退。前2个月每2周监测一次血清脂肪酶，此后每月监测一次或根据临床需要监测一次。考虑对有胰腺炎或酒精滥用史的患者进行额外的血清脂肪酶监测。中断，然后恢复相同或减少剂量，或根据严重程度停止使用ICLUSIG。当脂肪酶升高伴有腹部症状时评估胰腺炎。

新诊断的慢性粒细胞白血病的毒性增加:在一项前瞻性随机临床试验中，在一线治疗新诊断的CP-CML患者中，与伊马替尼400 mg每日一次相比，单药ICLUSIG 45 mg每日一次使严重不良反应的风险增加2倍。接受治疗的中位时间少于6个月。为安全起见，审判暂停了。与伊马替尼组相比，ICLUSIG组发生动脉和静脉血栓形成和闭塞的频率至少是伊马替尼组的两倍。与伊马替尼治疗的患者相比，ICLUSIG治疗的患者出现骨髓抑制、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭、高血压以及皮肤和皮下组织疾病的发生率更高。ICLUSIG不适合也不推荐用于新诊断的CP-CML患者的治疗。

神经病变:PhALLCON、OPTIC和PACE患者发生外周和颅神经病变。在PhALLCON和PACE的一些活动为3级或4级。监测患者的神经病变症状，如感觉减退、感觉亢进、感觉异常、不适、灼烧感、神经性疼痛或无力。中断治疗，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少剂量或停止使用ICLUSIG。

眼毒性:严重或严重的眼毒性导致失明或视力模糊已发生在接受ICLUSIG治疗的患者中。PhALLCON、OPTIC和PACE患者最常见的眼部毒性是干眼、视力模糊和眼痛。视网膜毒性包括年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血和玻璃体漂浮物。在基线和治疗期间定期进行全面的眼科检查。

出血:在接受ICLUSIG的患者中发生过致命和严重的出血事件。PACE发生致死性出血，PhALLCON、OPTIC和PACE发生严重出血。在PACE阶段，AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者的严重出血事件发生率更高。颅内出血、胃肠道出血和硬膜下血肿是最常见的严重出血。事件通常发生在4级血小板减少症患者。监测出血和管理病人的临床指征。中断治疗，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少剂量或停止使用ICLUSIG。

液体潴留:致命和严重的液体潴留事件发生在接受ICLUSIG的患者中。在PACE阶段，1例脑水肿是致命的，严重的事件包括胸腔积液、心包积液和血管性水肿。在PhALLCON患者中，严重的液体潴留包括心包积液。在接受ICLUSIG的患者中，最常见的液体潴留是外周水肿和胸腔积液。监测液体潴留并根据临床指示对患者进行管理。中断治疗，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少剂量或停止使用ICLUSIG。

心律失常:PhALLCON、OPTIC和PACE患者发生心律失常，包括室性、房性心律失常、心动过速、晕厥、房颤和室上性心动过速。对于一些患者，事件严重或严重(3级或4级)并导致住院治疗。监测心率慢(昏厥、头晕)或心率快(胸痛、心悸或头晕)的体征和症状，并根据临床指征对患者进行管理。中断治疗，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少剂量或停止使用ICLUSIG。

骨髓抑制:PhALLCON、OPTIC和PACE患者发生3级或4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血事件。在PACE阶段，单药治疗AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者的骨髓抑制发生率高于CP-CML患者。前3个月每2周检查一次全血计数，然后按月或临床需要检查一次。如果ANC小于1 × 109 /L或血小板小于50 × 109/L，中断ICLUSIG，直到ANC至少1.5 × 109 /L，血小板至少75 × 109/L，然后以相同或减少剂量恢复。

肿瘤溶解综合征 (TLS):在PhALLCON、OPTIC和PACE阶段的ICLUSIG治疗患者中报道了严重的TLS。在开始使用ICLUSIG之前，确保足够的水合作用和治疗高尿酸水平。

可逆性后部脑白质病综合征 (RPLS):RPLS(也称为后部可逆性脑病综合征)在接受ICLUSIG的患者中有报道。患者可能出现神经系统体征和症状、视力障碍和高血压。诊断是根据脑部磁共振成像(MRI)的支持性发现作出的。中断ICLUSIG直到解决。在RPLS解决后患者恢复ICLUSIG的安全性尚不清楚。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔:伤口愈合受损发生在接受ICLUSIG的患者中。择期手术前至少1周不进行ICLUSIG检查。在大手术后至少2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复ICLUSIG的安全性尚未确定。接受ICLUSIG的患者出现胃肠道穿孔或瘘管。胃肠道穿孔患者永久停用。

胚胎胎儿毒性：根据其作用机制和动物研究结果，ICLUSIG可对孕妇造成胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在ICLUSIG治疗期间和最后一次给药后3周内使用有效的避孕措施。

不良反应
最常见的不良反应(发生在20%以上的患者中)为:

• ICLUSIG作为单一药物:皮疹及相关疾病、关节痛、腹痛、头痛、便秘、皮肤干燥、高血压、疲劳、液体潴留和水肿、发热、恶心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、贫血、肝功能障碍和AOEs。最常见的3级或4级实验室异常(>20%)是血小板计数减少，中性粒细胞计数减少，白细胞减少。

• ICLUSIG与化疗联用：肝功能障碍、关节痛、皮疹及相关疾病、头痛、发热、腹痛、便秘、疲劳、恶心、口腔黏膜炎、高血压、胰腺炎/脂肪酶升高、周围神经病变、出血、发热性中性粒细胞减少症、液体潴留和水肿、呕吐、感觉异常和心律失常。最常见的3级或4级实验室异常(>20%)是白细胞计数减少，中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，淋巴细胞计数减少，血红蛋白减少，脂肪酶增加，丙氨酸转氨酶增加。

如需报告疑似不良反应，请联系Takeda Pharmaceuticals，电话：1-844-817-6468；亦可联系FDA，电话： 1-800-FDA-1088 ，或访问： www.fda.gov/medwatch 。

药物相互作用
强CYP3A抑制剂 : 避免共给药；如不能避免共给药，则减少ICLUSIG剂量。
强CYP3A诱导剂 : 避免共给药。

特定人群使用
哺乳期：建议妇女在ICLUSIG治疗期间和最后一次服药后1周内不要用母乳喂养。

有生殖潜力的女性和男性：在开始使用ICLUSIG之前，确认有生殖潜力的女性的怀孕状况。

帕纳替尼可能会损害女性的生育能力，目前尚不清楚这些影响是否可逆。

既往存在的肝功能损害:对于接受单药治疗的CP-CML、AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者，将既往存在肝功能损害的患者的ICLUSIG起始剂量减少至30mg，口服每日一次，因为与肝功能正常的患者相比，这些患者更容易发生不良反应。对于新诊断的Ph+ ALL患者，不建议调整剂量。

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